*仅供医学专科东谈主士阅读参考世博体育(中国)官方网站

GLP-1RA的心-肾-代谢轮廓获益使其成为CKM患者贬责的优选药物之一

胰高血糖素样肽-1受体欣慰剂（GLP-1RA）类药物是东谈主胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的相通物，主要通过GLP-1受体产生作用。GLP-1受体在胰腺、腹黑、肾脏、血管、胃肠谈、肝脏和核心神经系统等组织器官中多数抒发，决定了GLP-1RA作用的各样性[1]。除了已被熟知的降糖、减重等改善代谢的机制之外，也已有多项究诘说明了GLP-1RA的腹黑及肾脏保护机制[2-4]。

从领先上市于今，多种GLP-1RA类药物已在2型糖尿病（T2D）同一疾病（CVD）或心血管（CV）高危要素东谈主群中开展心血管结局究诘（CVOT）。2021年，一项纳入8个CVOT的团结分析说明GLP-1RA可显赫裁减患者主要心血管不良事件（MACE）风险达14%[风险比（HR）=0.86，95%置信区间（CI） 0.79–0.94，P=0.006]，裁减复合肾脏事件风险达17%（HR=0.83，95%CI 0.73–0.94，P=0.012）[5]。基于此，在《2023年欧洲腹黑病学会（ESC）糖尿病患者心血管疾病贬责指南》中也已保举具有CV获益的GLP-1RA用于T2D同一动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者以裁减CV事件风险，岂论基线/标的糖化血红卵白（HbA1c）水平，也岂论同一降糖药物使用情况（I，A）[6]。

刚刚结束的好意思国腹黑病协会（AHA）大会中，一项真正世界究诘探索了ASCVD同一T2D患者捏续使用GLP-1RA养息对2点MACE[2-P MACE，至初度卒中或心肌梗死（MI）的时候]的影响[7]。该究诘是一项基于Optum究诘数据库的纪念性究诘，共纳入29516例T2D同一ASCVD的患者，不雅察患者6个月、12个月、18个月是否捏续使用GLP-1RA类药物对心梗及卒中发生的影响。结束清楚，与中断养息比拟，捏续使用GLP-1RA养息可裁减T2D同一ASCVD患者2点MACE风险30.4%，卒中风险33.2%，心梗风险29.0%（图1）[7]。

图1：捏续使用GLP-1RA与ASCVD同一T2D患者2-P MACE风险下落联系[7]

这项真正世界究诘的结束并非在预念念之外， GLP-1RA类药物在心血管、代谢、肾脏多方面的多面作用机制使其成为对于这一类患者进行轮廓贬责的有劲妙技之一。连年来，咱们对于疾病领略渐渐加深，意志到了代谢性疾病、心血管疾病及慢性肾脏病之间部分共通的病理生理进程。临床医师对心血管疾病的领略也在更动，心情点也曾渐渐从单独的心血管疾病，膨大到心血管、代谢疾病及肾脏疾病的相互关联中。

客岁今时，CKM轮廓征的建议

一年前AHA对心血管-肾脏-代谢轮廓征（CKM）见识的建议恰是符号了心内科医师这一不雅念的更动[8]。CKM界说为一种由痴肥、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病[包括心力穷乏（HF）、心房震憾（AF）、冠心病（CHD）、脑卒中庸外周动脉疾病（PAD）]之间病理生理相互作用导致的全身性疾病[8]。由于疾病的复杂及合座性，CKM高风险东谈主群的全程诊疗旅途中，均应进行轮廓的筛查及全面的评估。

因此，客岁AHA也发表了对于CKM心血管风险评估的PREVENT瞻望模子（图2）[9]。除传统的心血管疾病危急要素外，PREVENT模子还纳入了估测的（eGFR）、HbA1c、尿白卵白/肌酐比值（UACR）和健康社会决定要素，包括扶助、收入、社会东谈主口指数（SDI）[9]。这也意味着，心血管疾病的风险要素已不仅包含传统ASCVD要素，还应包括与心血管疾病联系的慢性疾病[如慢性肾脏疾病（CKD）]的评估[9]。

图2. PREVENT瞻望模子（基本办法+附加办法）[9]

基于以上不雅念，AHA将CKM分为5期（图3）[8]。1-3期CKM的贬责标的为防范心血管疾病，包括减重、降压、调脂、降糖以及亚临床CVD和CKD的贬责；已同一心肾疾病的4期CKM患者贬责标的为提供心血管疾病的优质诊疗[8]。

图3. CKM的分期[8]

新证出现，心肾共管

在AHA主席建议发布后，GLP-1RA行为CKM轮廓贬责的优选药物之一也出现了新的究诘字据。2024年5月，FLOW究诘结束公布，是CKM理念的又一有劲佐证。既往数项GLP-1RA的CVOT究诘中已说明部分GLP-1RA具有CV获益，同期，肾脏结局行为次要止境得到了一致性的获益结束，但并无GLP-1RA单独的肾脏结局究诘。

FLOW究诘是首项GLP-1RA在T2DM同一CKD东谈主群中的肾脏结局究诘，旨在评估司好意思格鲁肽打针液1.0mg在这类患者中防范主要肾脏复合止境事件（包括eGFR捏续下落≥50%、eGFR捏续<15ml/min/1.73m2、肇始慢性肾脏替代养息、肾性物化或心血管疾病物化）的有用性和安全性[10]。

究诘结束清楚，中位随访3.4年，与劝慰剂比拟，司好意思格鲁肽显赫裁减主要肾脏事件风险达24%（HR 0.76，95%CI：0.66~0.88，P=0.0003）（图4）。在确证性次要止境中，司好意思格鲁肽1.0mg组eGFR斜率显赫更小，与劝慰剂的年变化率组间相反为1.16ml/min/1.73m2（95% CI：0.86～1.47；P<0.001）；MACE风险显赫裁减18%（HR：0.82；95% CI：0.68～0.98；P=0.029）；全因物化风险裁减20%（HR：0.80；95% CI：0.67～0.95；P=0.01）[10]。

图4：FLOW究诘的主要止境[10]

二次分析助力解读CKM轮廓获益

FLOW究诘说明GLP-1RA类药物司好意思格鲁肽在CKD同一T2DM患者东谈主群中保护肾脏、改善心血管结局的作用。最近在AHA及ESC发布的两项FLOW究诘过后分析不错匡助咱们从不同视角进一步明白肾脏与腹黑之间的密切关联。

不同基线CV分层的肾脏获益

本年的AHA会议中，一项FLOW究诘的过后分析为咱们分析了不同CV疾病情状的患者使用司好意思格鲁肽的肾脏获益[11]。

究诘者开始对FLOW究诘纳入的受试者进行了CV疾病的分层，其中，52%的患者基线也曾同一CVD；对于既往莫得CV事件或不对并CVD的患者，使用2023年AHA CKM科学声明中的PREVENT模子缱绻10年CVD、ASCVD及HF风险，将患者分为十年心血管风险≥20%与＜20%组，即CVD高危与非高危组。对这些不同CV分层的患者评估司好意思格鲁肽对肾脏结局及肾功能的影响[11]。

究诘结束清楚，岂论患者基线是否同一心梗、卒中、外周动脉疾病，以及心血管风险怎样，与劝慰剂比拟，司好意思格鲁肽1.0mg裁减主要肾脏复合事件风险的作工具有一致性（图5）[11]。

图5：根据不同CV疾病或CV风险的主要肾脏复合事件风险[11]

在减速肾脏疾病弘扬方面，既往究诘清楚，减速eGFR下落斜率年揣度养息相反（ETD）＞0.75ml/min/1.73m2可瞻望肾脏结局风险的裁减[12]。司好意思格鲁肽减速eGFR下落斜率的作用在不同亚组也不雅察到了一致获益的结束，且不同亚组均达到了具有临床兴味兴味的eGFR斜率裁减（图6）[11]。

图6：根据不同CV疾病或CV风险的eGFR年变化率[11]

肾脏功能对CV结局的影响

为什么咱们如斯心情不同CV分层患者养息后的肾脏获益？一项本年ESC发布的FLOW事先设定的二次分析从另一视角为咱们解读了FLOW究诘的结束，也展现了肾脏功能与心血管结局的关联。

在这项二次分析中，究诘者根据改善各人肾脏病预后组织（KDIGO）指南对FLOW受试者的肾脏功能进行肾病弘扬危急分层，其中2412例（68.3%）患者为极高风险，878例（24.9%）为高风险，242例（6.8%）为低/中风险。图7展示了不同肾病弘扬风险级别受试者至初度MACE发生的时候，总体而言，具有较高的KDIGO风险级别的患者MACE风险也有更高的趋势[13]。

图7： 不同基线KDIGO危急分层的患者MACE风险

值得一提的是，FLOW究诘的养息组及劝慰剂组患者均继承了现存的法式养息，即在基线均继承最大标签剂量或可耐受的血管弥留素转化酶禁止剂/血管弥留素II受体拮抗剂（ACEI/ARB），80%以上继承了强化降脂养息、以及循证相沿的抗血小板或抗凝养息等[10]。中位随访时候3.4年的时候中，KDIGO低/中风险的劝慰剂组患者MACE发生比例为9.2%， KDIGO极高风险的劝慰剂组患者MACE发生比例则高达15.5%。由此可见，哪怕在现存的法式养息之下，患者的肾功能对心血管结局仍然具有紧迫影响[13]。因此，咱们需要愈加心情心血管疾病患者肾脏疾病弘扬的速率。

这项二次分析中，司好意思格鲁肽1.0mg裁减MACE风险的作用在不同基线CKD情状的患者东谈主群中具有一致性（P交互>0.05，图8）[13]，为在不同严重进度CKD患者中使用司好意思格鲁肽以裁减MACE风险提供了有劲字据。

图8: 司好意思格鲁肽组与劝慰剂组不同KDIGO危急分层的患者MACE风险[13]

小结

心血管疾病的贬责理念已迟缓更新，CVD常与CKD和代谢性疾病共存、相互促进，导致不良预后，而CKM见识的建议强调了多种疾病的共同贬责。GLP-1RA在改善代谢的基础上，兼具心肾获益；FLOW究诘说明GLP-1RA司好意思格鲁肽在T2D同一CKD患者中可有用裁减肾脏事件风险，减速肾功能弘扬，并改善心血管结局、裁减全因物化率，是CKM共病贬责有劲的养息选拔之一。真正世界究诘数据也清楚，同一T2D的ASCVD患者捏续使用GLP-1RA可裁减心梗及卒中风险。

人人简介

霍勇 扶助北京大学第一病院

北京大学第一病院扶助、心内科首席人人

世界华东谈主心血管医师协会会长

亚洲腹黑学会主席

世界华东谈主医师协会副会长

中国胸痛中心认证责任委员会主任委员

中国医师协会胸痛专科委员会主任委员

中国病院协会腹黑康复专委会主任委员

中国医师协会专科医师表率化培训心血管病学专科委员会主任委员

中国医师协会心血管医师分会副会长

中国医药改进促进会心血管药物专委会主任委员

中国心血管健康定约副主席

苏州工业园区心血管健康究诘院院长

国度卫健委心血管介入贬责人人组组长

国度冠心病介入养息质控中心主任

第十二届、十三届、十四届中国东谈主民政事协商会议寰宇委员会委员

先后主捏了国度“十一五”“十二五”“十三五”等多项国度级课题，28项国表里改进药物临床究诘，在JAMA等顶级外洋学术期刊发表SCI著作385篇，发表华文著作581篇；主编学术专著86部，牵头制定39项国度疾病诊疗法式和专科指南共鸣；2项外洋指南，先后取得11项发明专利和寰宇改进争先奖状（2020）、国度科学时刻朝上奖二等奖（2019年）、国度科技朝上二等奖（2016年）、中原医学科技奖一等奖（2016年）、获中原医学科技奖一等奖（2012）；扶助部高级学校科学究诘优秀效果奖科学时刻朝上奖一等奖（2016年）、第十三届吴阶平—保罗•杨森医学药学奖（2012年）、吴阶平改进奖（2012年）、中国东谈主民沉着军总后勤部一等奖（2012年）、获国度科学时刻朝上奖二等奖（2013年）等多个奖项，2020年享受国务院政府独特津贴，获2021年度“何梁何利基金科学与时刻朝上奖”，2023年获首届北京市先进科技责任者

参考文件：

[1] MCLEAN B A, WONG C K, CAMPBELL J E, et al. Revisiting the Complexity of GLP-1 Action from Sites of Synthesis to Receptor Activation [J]. Endocr Rev, 2021, 42(2): 101-32.

[2] ALICIC R Z, NEUMILLER J J, TUTTLE K R. Mechanisms and clinical applications of incretin therapies for diabetes and chronic kidney disease [J]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2023, 32(4): 377-85.

[3] SIRAJ M A, MUNDIL D, BECA S, et al. Cardioprotective GLP-1 metabolite prevents ischemic cardiac injury by inhibiting mitochondrial trifunctional protein-α [J]. J Clin Invest, 2020, 130(3): 1392-404.

[4] BLUNDELL J, FINLAYSON G, AXELSEN M, et al. Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity [J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(9): 1242-51.

[5] GIUGLIANO D, SCAPPATICCIO L, LONGO M, et al. GLP-1 receptor agonists and cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: an updated meta-analysis of eight CVOTs [J]. Cardiovasc Diabetol, 2021, 20(1): 189.

[6] MARX N, FEDERICI M, SCHüTT K, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes [J]. Eur Heart J, 2023, 44(39): 4043-140.

[7] TYLER DUNN P, YONG ZHU, PHD, NOELLE GRONROOS, PHD, ET AL. Persistence to once weekly GLP-1 RAs is associated with lower risk of MI, stroke, and 2-point MACE among patients with T2D and ASCVD in the real world. [Z]. AHA. Chicago; Circulation. 2024.https://doi.org/10.1161/circ.150.suppl_1.4126158

[8] NDUMELE C E, RANGASWAMI J, CHOW S L, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association [J]. Circulation, 2023, 148(20): 1606-35.

[9] KHAN S S, CORESH J, PENCINA M J, et al. Novel Prediction Equations for Absolute Risk Assessment of Total Cardiovascular Disease Incorporating Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Scientific Statement From the American Heart Association [J]. Circulation, 2023, 148(24): 1982-2004.

[10] PERKOVIC V, TUTTLE K R, ROSSING P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes [J]. N Engl J Med, 2024, 391(2): 109-21.

[11] KATHERINE R. TUTTLE G B, FLORIAN M. M. BAERES, CASPER BANG, WILLEM A. BAX, NICOLAS BELMAR, PAUL MATHEW BROWN, DAVID Z. I. CHERNEY, GIL CHERNIN, SOO KUN LIM, JOHANNES MANN, VLADO PERKOVIC, RICHARD PRATLEY, PAUL M. RIDKER, PETER ROSSING, ROLAND SCHMIEDER, MINARA S. SHAMKHALOVA, L. SREENIVASAMURTHY, AND KENNETH W. MAHAFFEY. Benefits of semaglutide on chronic kidney disease outcomes by cardiovascular status or risk in the FLOW trial [R]. AHA oral presentation, 2024.

[12] LEVEY A S, GANSEVOORT R T, CORESH J, et al. Change in Albuminuria and GFR as End Points for Clinical Trials in Early Stages of CKD: A Scientific Workshop Sponsored by the National Kidney Foundation in Collaboration With the US Food and Drug Administration and European Medicines Agency [J]. Am J Kidney Dis, 2020, 75(1): 84-104.

[13] MAHAFFEY K W, TUTTLE K R, ARICI M, et al. Cardiovascular outcomes with semaglutide by severity of chronic kidney disease in type 2 diabetes: the FLOW trial [J]. Eur Heart J, 2024.

更多心血管精彩试验

快来“医师站网页版”瞧一瞧

精彩资讯等你来

仅供医学界平台推送，仅供医疗卫生专科东谈主士参考，不得转发或共享非医疗卫生专科东谈主士。